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苯环喹溴铵鼻喷雾剂

产品描述

核准日期: 20   年   月   日

修改日期: 20   年   月   日                                        

苯环喹溴铵鼻喷雾剂说明书

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

【药品名称】

通用名:苯环喹溴铵鼻喷雾剂

商品名:必立汀

英文名:Bencycloquidium Bromide Nasal Spray

汉语拼音:Benhuankuixiu’an Bipenwuji

【成份】

本品主要成分:苯环喹溴铵

本品为:(S)-1-环戊基-2-[3-((R)-1-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷基)氧基]-1-苯基乙醇溴化物与其对映异构体1:1的混合物。

化学结构式:

分子式:C21H32BrNO2

分子量:410.40

 料:氯化钠、苯扎氯铵、盐酸和注射用水。

【性状】

本品内容物为无色澄明液体,按压喷雾器,药液即呈雾状喷出。

【适应症】

本品适用于改善变应性鼻炎引起的流涕、鼻塞、鼻痒和喷嚏症状。

【规格】 

15ml:5mg,每瓶50喷,每喷含苯环喹溴铵90μg

210ml:10mg,每瓶100喷,每喷含苯环喹溴铵90μg

【用法用量】

用量

成人:每日4次,每次2喷(每侧鼻孔各1喷),疗程为4周(28天)。

特殊人群

肾功能损伤

肾功能损伤患者使用经验有限。见【注意事项】。

肝功能损伤

肝功能损伤患者使用经验有限。见【注意事项】。

儿科人群

见【儿童用药】。

老年人群

见【老年用药】。

使用说明

    必须正确使用才能达到良好的治疗效果。

使用必须遵循以下规则:

1、请先清洁鼻腔;

2、取下瓶盖;

3、初次使用时,食指与中指放在药瓶瓶肩处,大拇指放在瓶底,对空快速用力压放5次至喷出均匀细小的气雾;如果喷雾剂停用1天及以上,则在下一次应用时对空快速用力压放2次至喷出均匀细小的气雾后使用;

4、将喷头插入一侧鼻孔约0.2-0.5cm(确定喷头在鼻腔内即可,避免插入过深),并使瓶口指向与鼻腔成直线,不要触及鼻腔内壁,身体略微前倾,屏住呼吸,用手按住另一侧鼻孔并闭上嘴,快速向下压,直到尽头,将药物移开鼻孔,微微吸气,此为1喷剂量(苯环喹溴铵鼻喷雾剂装置使用示意图”)

5、喷药结束后,不要立即用鼻孔呼气,呼气时应轻微,避免因用力呼气而导致药液流出鼻腔;

6、喷完15分钟内,避免擤鼻;

7、使用完,将瓶盖盖好;

8、鼻喷雾剂一旦开启使用,最长可使用四周。

      

苯环喹溴铵鼻喷雾剂装置使用示意图

如果喷雾器阻塞,可以通过强力的按压启动装置来解除,请不要使用尖锐的物体,因为这会损伤喷雾器。

【不良反应】

本品的不良反应多数与本品的抗胆碱能药物特性有关。

本品的安全性分析数据来自于984例进入安全性分析集的受试者,其中有610例受试者应用本品,在应用本品的受试者中共有38例(6.23%)发生不良反应,不良反应的严重程度均为轻度或中度,无重度不良反应,多数不良反应在未采取任何措施的情况下自行消失,仅有1例(0.16%)患者由于不良反应(鼻痛)降低本品剂量,1例(0.16%)患者由于不良反应(头晕)退出研究,另有1例(0.16%)患者由于发生不良反应(鼻衄)暂停用药1天。研究报告的常见不良反应包括一过性的鼻干燥以及鼻衄。

不良反应发生率定义如下:

十分常见     >1/10

常见         >1/100<1/10

偶见         >1/1,000<1/100

罕见         >1/10,000 <1/1,000

十分罕见     <1/10,000

 

本品不良反应

呼吸系统、 胸及纵隔异常:

常见         鼻干燥、鼻衄

偶见         鼻痛、鼻部不适、咯血、咽部充血

 

神经系统异常

偶见         头晕、嗜睡、味觉障碍

 

胃肠系统异常:

偶见         口干、咽干、唇部干燥

 

眼部的功能性异常:

偶见         高眼压

 

临床研究中苯环喹溴铵组和安慰剂组的不良反应发生率对比详见1

 

 

 

1. 临床研究中苯环喹溴铵组和安慰剂组的不良反应发生率对比表

不良反应名称

苯环喹溴铵组(n=610

安慰剂组(n=374

发生例数

发生率(%

发生例数

发生率(%

呼吸系统、 胸及纵隔异常

 

 

 

 

鼻部干燥

17

2.79

5

1.34

鼻衄

11

1.80

1

0.27

鼻痛

3

0.49

3

0.80

鼻部不适

1

0.16

 

 

咳嗽

 

 

1

0.27

咽部充血

5

0.82

 

 

咯血

1

0.16

 

 

神经系统异常

 

 

 

 

头晕

4

0.66

3

0.80

嗜睡

1

0.16

 

 

味觉障碍

2

0.33

 

 

胃肠系统异常

 

 

 

 

口干

3

0.49

1

0.27

咽干

3

0.49

1

0.27

唇部干燥

1

0.16

 

 

恶心

 

 

1

0.27

眼部的功能性异常

 

 

 

 

高眼压

2

0.33

 

 

视物模糊

 

 

1

0.27

 

【禁忌】

对本品中任何成份过敏者禁用。

【注意事项】

抗胆碱能作用

与其他抗胆碱能药物相似,本品应慎用于闭角型青光眼患者及前列腺增生或膀胱颈梗阻患者。

特别注意确保药物不能直接接触眼睛,避免让药物喷雾进入眼内。应告知患者药物进入眼内可能引发或加重闭角型青光眼、眼痛或眼部不适、暂时性视力模糊、与结膜充血所致的红眼有关的视觉晕轮或彩色影像和角膜水肿。一旦发生上述症状,应立即停药并咨询医师。

有鼻、眼部损伤或手术史及鼻部其他疾病等

本品应慎用于有鼻腔出血现象的患者。

在临床研究中排除了合并鼻部其他疾病,如急慢性鼻窦炎、鼻中隔偏曲、鼻息肉、鼻部肿瘤的患者,以及过去三个月内有鼻、眼部损伤或手术史的患者,因此在这些患者中的使用经验有限。

严重心血管系统疾病

在临床研究中排除了有严重的心血管系统疾病,如急性心肌梗塞、不稳定性心绞痛、慢性心功能不全、危及生命的心律失常如室性心动过速或室颤,以及研究者判断心电图异常有临床意义的患者,因此在这些患者中的使用经验有限。本品应慎用于有严重心血管系统疾病的患者。

肾功能损伤

目前尚未进行本品在肾功能检验肌酐高于正常参考值上限患者中的研究。因此在这些患者中的使用经验有限。

肝功能损伤

目前尚未进行本品在肝功能检验中丙氨酸氨基转移酶高于正常参考值上限1.5倍以上患者中的研究。因此在这些患者中的使用经验有限。

严重血液系统疾病

在临床研究中排除了严重血液系统疾病,因此在这些患者中的使用经验有限。

对驾驶和操作机器能力的影响

目前尚无本品对驾驶车辆和操纵机械能力影响的研究,但是应告知患者在使用本品治疗期间可能会出现不良反应,如头晕、嗜睡和高眼压。因此,在驾驶汽车或操纵机械时应引起注意。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠

目前缺乏本品在妊娠妇女中的使用经验,因此孕妇不宜使用。

动物试验经验表明,苯环喹溴铵鼻腔给药,剂量分别为36μg/kg 288μg/kg1152μg/kg ,对兔子体重无影响,也未见胎兔外观、骨骼及内脏畸形。

    哺乳

目前尚不清楚本品是否会进入乳汁,因此哺乳期妇女不宜使用。

生育力

目前尚无本品对生育力的临床研究数据,动物生殖研究和其他数据均未观察到对雌、雄性动物生育力的影响。

【儿童用药】

尚未在儿童患者中研究本品的安全性和有效性,因此儿童不宜使用。

【老年用药】

尚无本品在65岁以上人群中的使用经验。

【药物相互作用】

与代谢酶CYP2D6强抑制剂(帕罗西汀片)相互作用研究结果表明:鼻腔给予本品180μg和口服帕罗西汀片20mg,未对本品在人体中的暴露量产生具有临床意义的代谢性相互作用。

【药物过量】

高剂量的苯环喹溴铵可能引起抗胆碱能作用相关体征和症状,如:唾液量减少、口干/咽干和鼻干燥。如发生药物过量,应停用本品,并考虑进行对症治疗。

本品在健康人群开展了最大剂量1080µg/天(相当于一次2喷给药6次)、连续给药14天的耐受性研究,研究结果表明:仅有3例受试者出现了咽部粘膜充血的不良反应,其余临床观察、实验室检查、心电图等均未发现异常,由此可见,健康成年人对苯环喹溴铵鼻喷雾剂耐受性良好。

【临床试验】

一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究证实了本品用于改善变应性鼻炎引起的流涕、鼻塞、鼻痒和喷嚏症状的安全性和有效性。共有705例持续性变应性鼻炎患者接受本品或者安慰剂治疗,其中有354例患者使用本品,用量为每日4次,每次每侧鼻孔各1喷,疗程为28±4天。通过患者每日对自身流涕、鼻塞、鼻痒、喷嚏症状的视觉模拟评分来观察本品的安全性和有效性。

    对流涕症状的影响

在此项研究中,本品与安慰剂相比,可显著降低患者流涕症状视觉模拟评分本品流涕症状视觉模拟评分均值较基线期评分均值下降4.83,安慰剂下降2.46,两组相比P<0.001),即本品可显著改善患者的流涕症状。患者每日流涕症状视觉模拟评分变化情况详见图1,由图1可见,自用药第6天起,本品流涕症状评分均值较基线期的下降值大于安慰剂组,差异有统计学意义(P=0.002),且该优势从用药后第6天起一直持续至治疗结束(28±4天,P<0.001)。

     1.患者每日流涕症状视觉模拟评分变化(A组:苯环喹溴铵鼻喷雾剂;B组:安慰剂)

 

    对鼻塞症状的影响

在此项研究中,本品与安慰剂相比,可显著降低患者鼻塞症状视觉模拟评分(本品鼻塞症状视觉模拟评分均值较基线期评分均值下降3.47,安慰剂下降1.74,两组相比P<0.001),即本品可显著改善患者的鼻塞症状。

    对鼻痒症状的影响

在此项研究中,本品与安慰剂相比,可显著降低患者鼻痒症状视觉模拟评分(本品鼻痒症状视觉模拟评分均值较基线期评分均值下降3.76,安慰剂下降2.10,两组相比P<0.001),即本品可显著改善患者的鼻痒症状。

对喷嚏症状的影响

在此项研究中,本品与安慰剂相比,可显著降低患者喷嚏症状视觉模拟评分(本品喷嚏症状视觉模拟评分均值较基线期评分均值下降4.00,安慰剂下降2.57,两组相比P<0.001),即本品可显著改善患者的喷嚏症状。

安全性研究结果表明:患者对于本品的耐受性较好,不良反应发生率低、程度轻,且与安慰剂组相比差异无统计学意义,提示本品具有较高的安全性。具体不良反应情况详见不良反应项。

【药理毒理】

药理作用

苯环喹溴铵为选择性M胆碱能受体拮抗剂,对M3M1-受体选择较强,对M2-受体的选择性较弱。苯环喹溴铵可竞争性地抑制乙酰胆碱和呼吸道平滑肌上M-胆碱能受体结合而扩张支气管,其半衰期接近异丙托溴铵。苯环喹溴铵可能通过抑制胆碱能神经介导的腺体分泌和炎症反应,缓解变应性鼻炎的症状。

毒理研究

遗传毒性:苯环喹溴铵Ames试验、中国仓鼠CHL细胞染色体畸变试验、小鼠体内骨髓细胞微核试验结果均为阴性。

生殖毒性:大鼠滴鼻给予苯环喹溴铵972µg/kg(按体表面积计算,约为临床最大日推荐剂量720µg/天的13倍)未见对母体生育指数的显著影响,可见雄性精子数量减少,仔鼠离乳窝重、体重、心脏重量增加;在162µg/kg(按体表面积计算,约为临床最大日推荐剂量720µg/天的2倍)剂量下未见上述反应。妊娠兔滴鼻给予苯环喹溴铵1152µg/kg(按体表面积计算,约为临床最大每日剂量720µg/天的31倍),未见胚胎-胎仔畸形。妊娠大鼠围产期滴鼻给予苯环喹溴铵972µg/kg(按体表面积计算,约为临床最大日推荐剂量720µg/天的13倍)未见对亲代生殖功能和子代生长发育的不良影响。

其他:在安全药理学试验中,苯环喹溴铵单次经鼻给药,在5.86mg/kg(按体表面积计算,约为临床最大日推荐剂量720µg/天的40倍)剂量下对小鼠中枢神经系统有一定抑制作用,在8.5mg/kg(按体表面积计算,约为临床最大日推荐剂量720µg/天的228倍)剂量下对兔有一过性扩瞳作用。

【药代动力学】

     吸收与分布:鼻腔给予本品后,15.8 ± 7.0分钟达到最大血药浓度。以720μg/天的剂量连续鼻腔给予本品5天时可达稳态,平均稳态血药浓度为94.5 ± 33.7pg/ml

     代谢与消除:本品通过细胞色素酶P450氧化代谢。单次使用本品180μg后清除半衰期、表观分布容积和血浆清除率分别为9.59 ± 12.41h4232 ± 5291L369 ± 229L/h72小时尿液累积排泄率为3.60±1.62 %。性别不影响本品在人体内多次给药的药代动力学特征。连续给药后苯环喹溴铵暴露量略有增加,0-4 小时内苯环喹溴铵在健康人体内的AUC的几何平均值增加了36.6%Cmax的几何平均值增加了36.0 %,停药36 小时后基本消除。

     人体血浆体外研究表明本品的血浆蛋白结合率约为71.4%

【贮藏】密闭,30℃以下保存,不得冷冻。

【包装】药用高密度聚乙烯瓶和药用喷雾剂定量泵。1瓶 / 盒。

【有效期】18个月

【执行标准】国家药品监督管理局标准YBH00662020

【批准文号】国药准字H20200003

【上市许可持有人】

企业名称:银谷制药有限责任公司

注册地址:北京市通州区中关村科技园区通州园金桥科技产业基地景盛南四街1318A

邮政编码:101102

电话号码:010-82525366

传真号码:010-82525328

    址:www.yingupharm.com

【生产企业】

企业名称:银谷制药有限责任公司

生产地址:北京市通州区中关村科技园区通州园金桥科技产业基地景盛南四街1318A

邮政编码:101102

电话号码:010-82525366

传真号码:010-82525328

    址:www.yingupharm.com

 

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